■本报记者 唐闻佳 李晨琰
      
       “他们的发现让我们对基因调控有了全新的认识。”一年一度的诺贝尔奖时刻昨天开启，瑞典卡罗琳医学院宣布，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予美国马萨诸塞大学医学院教授维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和哈佛大学医学院教授加里·鲁夫坎（Gary Ruvkun），以表彰他们发现miRNA及其在转录后基因调控中的作用。
      
       miRNA到底是什么？为什么说它“人小鬼大”，甚至还与美容、衰老相关？这一领域的研究可能为肿瘤等疾病的诊治带来哪些新前景？记者就此采访相关领域专家。
      
       “存在感很弱”的miRNA站上C位
      
       “在今年之前，他们其实已被提名很多次了，获奖可谓实至名归。”接到记者电话，同样从事miRNA相关研究的复旦大学生物医学研究院于文强教授颇为感慨。本次诺奖表彰的这一成就，至少可追溯到30多年前的一个重要发现，也就是第一个miRNA的发现。
      
       1993年，安布罗斯在线虫中发现了第一个miRNA，也就是lin-4，并将成果发表在《细胞》杂志上。几乎同期，鲁夫坎探索出了lin-4的3’UTR调控机制。那么，在人类庞大的基因世界里，miRNA曾经到底是怎样的存在？用现在的流行语说，在很长一段时间内“存在感很弱”。
      
       在生物体内，除了众所周知的DNA，还有RNA，而RNA可分两种：一种是可编码的，即参与编码蛋白质——遗传物质DNA转录生成mRNA（也就是信使RNA）；另一种是不能编码的，即非编码RNA。▼下转第三版（上接第一版）miRNA正是后面这种非编码RNA中的一种。由于长度很短，仅有21—23个核苷酸组成，存在于人体庞大的基因组中，因此被称作miRNA。
      
       有意思的是，就是这群微小RNA日后逐渐站上科学世界的C位，其重要性日益被发现。如今，一些抗衰老护肤品也声称与miRNA研究相关，虽然其真正的作用机制和作用效果还有待时间检验，但miRNA的发现确实与皮肤相关——只不过目前还不是人类皮肤！
      
       “30多年前，安布罗斯在做实验时就发现，在线虫中突变不同的基因片段，幼年线虫的柔嫩皮肤变得又老又皱，而老年线虫的皮肤竟然变得又嫩又软。”于文强介绍，这提示人类从基因层面以及表观遗传角度有可能创造与时间抗衡的办法。
      
       从“非共识研究”到“共识研究”
      
       31年过去了。随着miRNA研究不断推进，其在个体发育与疾病发生发展过程中的重要作用不断被揭示。其实，这项新发现最初于1993年发表时绝不是“石破天惊”，当时其实并未引起太多关注，甚至有点“悄无声息”。
      
       “那时候，学界更热衷于研究更长的基因，没人相信那么短的基因还有功能，大伙在克隆相关基因时，对那么短的基因一度是扔掉的，因为认为没用。”于文强不由感慨，这项研究在当时其实属于“非共识研究”，难能可贵的是几位科学家的坚持，让这一研究在30多年后成为了“共识研究”。
      
       “这一点，非常值得当下的我们思考，那就是如何鼓励、推进真正的原始创新研究。真正的创新往往是非共识研究，往往从一开始就需要坐‘冷板凳’。这些科学家的本事在于能把‘冷板凳’坐热。”于文强说。
      
       关于这一研究历程，前几天在加拿大开会期间偶遇安布罗斯的上海科技大学生命科学与技术学院教授刘如娟，昨天在接受本报记者采访时，提供了一段有趣的花絮。
      
       原来，刘如娟在和安布罗斯的交流中专门提到，上科大开设了一门RNA生物学课程，其中就有关于安布罗斯及其研究的介绍。听到这里，安布罗斯回应道：“你以后上课时可以多问学生一个问题：若时间回到1993年，他还应该做什么实验来同步发现小干扰RNA（siRNA）通路？”
      
       原来，2006年，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位美国科学家，表彰他们发现小干扰RNA的干扰机制，而这也让安布罗斯一度认为自己再无获得诺奖的可能。刘如娟介绍，在科学研究领域，小干扰RNA和微小RNA一直被相提并论，两者机制颇为相似。只是发现之初，微小RNA更偏向于基础研究，而小干扰RNA与治疗更相关，因此也被更多人关注。
      
       “细胞命运转化的调控者”未来可期
      
       迄今，科学界已发现人体miRNA有1800多个，但还有很多新问题待解。
      
       不少学者提及，关于miRNA的药物目前尚在临床研究阶段，但其潜在应用广泛，多款相关临床诊断试剂盒已经面世。比如，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授团队应用miRNA研究自主研发的肝癌早筛试剂盒，目前已转化并投入临床应用，有助于让患者更早期地发现肝癌。
      
       于文强课题组也提出了“NamiRNAs—增强子—靶基因激活理论”，揭示miRNAs在细胞核中通过增强子发挥正向调控基因表达的作用。该团队后期研究工作还发现定位于细胞核中的miR-339可以靶向增强子激活靶基因GPER1抑制乳腺癌细胞增殖生长，为肿瘤治疗提供潜在新策略。
      
       于文强更愿意把miRNA称为“细胞命运转化的调控者”。“以肿瘤为例，从正常细胞转化为肿瘤细胞，细胞之间的身份转换过程中，miRNA的调控机制还有太多需要投入研究的地方。”
      
       谈及miRNA的应用前景，中国科学技术大学生命科学与医学部教授光寿红总结为三点：一是作为疾病诊断，即人患癌症时体内miRNA的表达量会出现变化，通过检测血液中miRNA的浓度，可以实现部分癌症的早期诊断；二是作为治疗手段，目前尚处于早期，还未有药物面世；三是通过基因编辑的方式，改良农作物。
      
       “在药物领域，美国FDA目前已批准了6款基于小干扰RNA的药物，我们期待更多基于miRNA的药物迎头赶上。”光寿红告诉记者，国内对于miRNA的研究更多集中在“当人体处在某些疾病状态下，体内的微小RNA如何变化”，也就是主要集中于疾病诊断方面。“对于miRNA生物发生及作用机制都已相对熟悉，若想找到新的突破点需要另辟蹊径。”