■毛巍

    野生大象经历漫长进化过程，逐渐形成特殊的遗传基础，不但获取了许多能适应生存环境的优势，而且还不易罹患癌症。这一奇特的现象令科学家充满研究兴趣，因为在上世纪70年代就有生物学家断言，大象等大体型动物应该具有很高的患癌风险，可为何事实与此相悖?美国两个科学家小组的最新研究结果，揭示了其中的奥秘。

    “佩托悖论”

    大象为什么不得癌症?　这一著名的谜题最早是20世纪70年代英国牛津大学流行病学家理查德·佩托提出来的。 

    如果不考虑其他因素，那么，“体型大”和“寿命长”是动物容易罹患癌症最合理的两个答案。因为“体型大”意味着组成身体的细胞数量更多，而“寿命长”意味着需要更多的新生细胞来更新换代。细胞越多，细胞分裂随机突变的几率就越高。因而从理论上说，比起小白鼠等寿命短的小型动物，大象等寿命长的大型动物患癌的风险更高。

    然而事实正好相反。佩托注意到，从总体上看，癌症的发生率和生物体型大小或年龄并没有太大的关联。大象的个头很大，寿命也相当长，但它们患癌症的几率却比人类低得多。大象体内的细胞数是人类细胞数的100倍，但根据最新的数据分析表明，大象因癌去世的概率还不到5%，而人类因癌去世的概率为20%-25% (不包括因吸烟等因素导致患癌风险上升的人)。

    这一发现被称为“佩托悖论”。佩托猜想，这其中一定存在着某种内在的生理机制，来保护细胞随着个体年龄或体型的增长而免于癌变。大象和其他大型动物的癌症发生率远远低于预期，暗示着它们应该已经进化出了保护自身免受癌症侵害的方法。

    基因好：大象的抗癌秘诀

    两项独立的研究表明，大象拥有额外的抑癌基因拷贝，这为它们几乎不患癌症的现象提供了可能的解释。

    美国盐湖城犹他大学医学院的乔舒亚·西弗曼和亚利桑那州立大学的卡罗·马力领衔的研究小组在　《美国医学协会》　杂志上发表了一项研究结果：不同于人类和很多其它动物基因组中只有一个p53基因的拷贝，大象基因组中有大约二十个额外的p53基因拷贝。

    p53基因是已知的抑癌基因，能捕捉到DNA受损的细胞。表达出多份相关的p53基因拷贝的结果，要么是修复细胞损伤，要么是杀死突变的细胞。

    西弗曼等人研究发现，大象可以产生p53蛋白的额外拷贝，并且大象的血细胞似乎对电离辐射造成的DNA损伤非常敏感。相比于人类细胞，大象的细胞会在DNA损伤情况下以更高的速率完成自我摧毁的细胞凋亡过程。西弗曼认为，与进行DNA损伤修复相反，在演化过程中，大象细胞选择通过杀死受损细胞，将新生癌细胞扼杀在萌芽状态。他说：“这是对佩托悖论的一个聪明的解释。”

    这些额外的p53基因拷贝在某种程度上解释了大象为什么具有这么强的肿瘤抑制能力。目前，犹他大学医学院另一位细胞生物学家丽莎·亚伯丁正在带领一个项目研究组继续深入这项研究，以确认p53基因的拷贝是否对细胞具有保护功能。

    美国芝加哥大学遗传学家文森特·林奇的团队，也得出了相同的研究结果。“我在大象基因组中搜索p53基因，结果发现它竟然有20个拷贝。”林奇说。

    林奇团队通过研究加州圣迭戈动物园中非洲象和亚洲象的皮肤细胞得到了类似的结果。他们还发现，在另外两种已经绝迹的猛犸象中也存在额外的p53拷贝，但是在大象现有的亲缘物种———海牛和蹄兔　(见右图)　体内却只有一份拷贝。林奇认为这些多余的拷贝可能和种系一起进化，导致大象的体型趋于庞大。但他认为，除此之外一定还有其他生物机制参与其中。

    假基因：突然获得新功能

    研究发现，一种导致大象体型不断变大的古老基因(已成为破碎的片段，被称为“假基因”)，能让异常细胞启动　自杀模式，由此抑制癌症的发生。

    林奇团队的进一步研究表明，p53基因的多余拷贝确实不是保护大象免受癌症侵害的唯一原因。大象同时还携带着另一种古老基因———LIF基因的重复拷贝。

    LIF基因主要用于编码白血病抑制因子，这类信号蛋白通常参与生育和繁殖，也会刺激胚胎干细胞的生长。

    林奇发现了LIF基因11个不同的重复序列，但都是不完整的———它们都缺少蛋白质编码信息的初始可读框和调节基因活性的启动子序列，处于不活跃状态。“LIF基因的大部分重复片段是假基因，即古老的、有突变，无用的基因拷贝，仍然残存在于基因组中。然而，例外的是LIF基因的一个RNA转录产物———LIF6，却与这类基因序列不同，它没有积累随机突变，意味着大自然选择性保护了它。”林奇说。

    在细胞中进行深入研究时，林奇团队发现：在LIF6上游几千个碱基处，有一个p53蛋白结合位点的DNA序列，这表明在p53蛋白的作用下，LIF6“起死回生”，获得了新的功能———在细胞凋亡中发挥作用。

    为了进一步了解LIF基因及其重复序列的进化历史，林奇通过比对与LIF基因密切相关的基因组，发现了对应物种———海牛、蹄兔和已经灭绝的猛犸象和乳齿象。林奇的研究工作表明：在大象谱系演变过程中，LIF基因重复序列出现了17次，丢失了14次。蹄兔和海牛虽然也具有LIF重复序列，但是同时携带p53重复序列只出现在现有的或已经灭绝的大象的基因组中。这表明LIF重复序列在进化过程中出现较早。

    虽然海牛和蹄兔也有重复的LIF基因片段拷贝，但只有现代大象和已灭绝的大象才有LIF6基因片段，这表明只有在大象从这些相关物种分化独立之后，这个基因片段才进一步进化成功能基因。

    林奇研究小组利用分子钟方法追溯LIF6基因片段的起源，发现假基因在大约3000万年前重新获得了功能，同时这个时间段的化石记录显示，大象的身体尺寸正在变大。

    “假基因的功能化不是常有的事，”耶鲁大学的进化生物学家史蒂芬·斯登解释道，“假基因重新获得功能与大象进化成一个庞然大物是同一时期，但是否假基因功能化就是庞然大物进化的先决条件，暂时还无法定论。”

    双刃剑：抑癌但也有风险 

    LIF6基因可以抑制癌症，但同时LIF6基因的多余拷贝如果不小心打开，也会杀死正常细胞。

    林奇解释说：“在基因组中有一大堆有毒的假基因在守株待兔，如果它们被不恰当的表达，那么一个物种的生命就立即结束了。”

    抑癌机制和生育率之间似乎有一个博弈。由于LIF基因的活性受到p53的控制，LIF和p53共同调控生殖效率。当同一组基因具有两种功能时(例如繁殖和癌症抑制)，这些功能可能会直接相互冲突，遗传学家们称之为“拮抗多效性现象”。

    据卡罗·马力介绍说，大象可能通过复制p53和LIF基因片段并将这些基因片段的功能分开，来解决拮抗多效性的问题。他说：“p53和LIF基因的某些拷贝正在生育过程中发挥功能，而另一些LIF和p53基因拷贝则在抑制癌症方面发挥功能。”马力推测，这些重复的基因片段“允许大象在抑制癌症方面做得更好，并且能使大象进化成为一个更大的个体。”他最后补充道：“不过，这些假设还需要实验来验证。”

    p53和LIF基因进化出的额外拷贝可以帮助大象战胜“佩托悖论”，但这并不是自然界战胜这一悖论的唯一方法。例如，大型动物鲸只有一个p53基因拷贝，但它们也很少患癌，到底是什么机制保护了它们，是科学家们研究的新课题。

    “自然界有大量的未知在等待我们发现，”马力表示：“了解不同的大体型动物如何战胜‘佩托悖论’的机制，可能会在人类健康事业中发挥重要作用。”