本报记者　郭超豪

    广州九龙镇有一座“猪宾馆”，生活着一群身娇肉贵的实验小猪，借助它们能够精准模拟人类疾病。科学家利用基因“剪刀”CRISPR/Cas9，精准地把人突变的亨廷顿基因“粘贴(敲入)”到猪的亨廷顿基因中，从而使猪得了亨廷顿舞蹈病。广东科学家领衔的国际研究团队经过四年努力，首次利用基因编辑技术和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，精准地模拟出人类神经退行性疾病。

    该项成果于北京时间昨天在线发表于生物学顶尖学术期刊《细胞》，该研究为开发治疗亨廷顿舞蹈病的新手段提供了稳定、可靠的动物模型，也为培育其它神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据。研究将推动我国发展出大动物疾病模型的医药研发产业链，也可用于干细胞治疗等手段的临床前评价，最终造福人类。

    神经退行性疾病目前尚无有效治疗方法

    由单基因(HTT)突变导致的神经退行性疾病亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等是当今严重威胁人类健康的神经退行性疾病。这些疾病伴随年龄渐长而产生、可遗传、呈渐进性发展，由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选，目前尚无有效的治疗方法。

    小鼠作为最常见的动物模型，已被广泛地用于研究人类疾病机理和寻找临床治疗方法。暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授团队在研究中发现，表达突变基因的神经退行性疾病小鼠模型，并不能表现出像病人脑中一样的典型神经细胞死亡的重要病理特征。许多有治疗效果的药物在小鼠模型中有效，在临床上对病人往往无效。为了探索动物模型，他开始把目光转移到大动物、非人灵长类动物身上。

    与果蝇、线虫、小鼠等小型动物相比，猪被公认为是人类医学研究理想的大动物模型。中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学解释，猪的心血管系统、消化系统、皮肤、营养需要、骨骼发育以及矿物质代谢等都与人的情况极其相似，猪的体型大小和驯服习性允许进行反复采样和进行各种外科手术。

    将推动我国发展出相关医药研发产业链

    摆在科学家面前的是一个难题，与转基因亨廷顿病猴模型一样，猪模型也具有明显的表型特征，但不易存活，无法传代。这一问题，曾一度令他们感到非常困扰。美国埃默里大学教授李世华说:“人是在某个定点基因突变而导致亨廷顿疾病，而目前转基因技术是随机性的将外来的变异基因插入动物的基因组，其表达量也高于内源性致病基因。”

    团队进而分析，直接把猪的内源性基因改变为突变基因，猪的病理变化应该与病人的病理状态更接近。然而，基因敲入的效率太低，在大动物中很难获得。2013年，随着基因编辑技术(CRISPR/Cas9)被广泛应用于哺乳动物中，他们大胆尝试这一科学设想，李世华着手应用Cas9技术来建立亨廷顿基因敲入猪模型。团队通力合作，利用基因编辑技术，将人突变的亨廷顿基因插入到猪的内源性亨廷顿基因的表达框中，即人外显子1中包含150CAG重复序列精确地插入猪的HTT内源性基因中。

    神经疾病基因敲入猪的成功，将推动我国发展出大动物疾病模型的医药研发产业链，促进针对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病的新药研发进程。同时，该动物模型可用于干细胞治疗等手段的临床前评价，最终造福人类。