本报讯（记者许琦敏）提到艾司氯胺酮，医生真是又恨又爱——它好像天使和魔鬼的合体，既是几十年难觅的快速抗抑郁药，又具有致幻、成瘾、麻醉等副作用，难以大范围推广。有没有可能让艾司氯胺酮仅留“天使”一面，造福抑郁症患者？中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员陈椰林课题组花费8年时间，找到了可行的办法。相关成果日前发表于国际权威学术期刊《自然—神经科学》。
      
       眼下，在这一可能成为人类与抑郁症抗争史上里程碑式成果的指引下，陈椰林课题组已与该中心朱继东课题组合作，开发了一系列副作用远小于艾司氯胺酮的快速抗抑郁药物候选分子，有望明年进入临床试验。
      
       随着现代生活节奏的加快、社会压力的增大，抑郁症发病率不断上升，全球抑郁症患者约有3.5亿人。然而，目前市场上以百忧解为代表的抗抑郁药物大多需要连续服药数周才能产生抗抑郁效果，而且对三分之一的病人无效，非但不能缓解自杀倾向，长期服药还会引起较严重的副作用。因此，当2019年艾司氯胺酮在国际上获批上市时，立即引起广泛关注。该药可以在2-3小时内缓解抑郁症状，对难治性抑郁症患者也很有效，但它的副作用使其难以临床推广。
      
       艾司氯胺酮为何有这么大的副作用？有没有可能降低或去除副作用？这需要从生物化学的分子机理上去探寻解决路径。由于艾司氯胺酮的发现源于偶然，因此它的抗抑郁机制一直并不清楚。陈椰林介绍，艾司氯胺酮可以作用于几十种不同的生物大分子，一般认为NMDA型谷氨酸受体是艾司氯胺酮抗抑郁作用的直接靶点，尤其是GluN2B亚型的NMDA受体被广泛认为是艾司氯胺酮的直接作用靶点。
      
       “然而可疑的是，多个靶向GluN2B的选择性抑制剂在临床开发中均未获得理想结果。”于是，陈椰林抓住这个疑点，从8年前开始，带领研究组对艾司氯胺酮的可能靶点进行解析。
      
       在陈椰林看来，遗传学手段虽然成本和耗时远大于药理学手段，却可以得出明确结论。经过8年努力，他们发现了另外一种NMDA受体亚型——原来，这种没有被关注的GluN2A亚型，才可能是艾司氯胺酮抗抑郁的真正作用靶点。
      
       更令研究组欣喜的是，艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A。因此，基于GluN2A靶点有望开发出抗抑郁效果更强、副作用更小的快速抗抑郁药物。
      
       据此，陈椰林课题组与朱继东课题组合作开发了一系列的快速抗抑郁药物分子。临床前研究发现，这些候选药物的副作用远小于艾司氯胺酮，全球期待的“完美”抗抑郁药露出一缕曙光。