本报讯（记者许琦敏）自闭症患儿被称为“星星的孩子”，他们中有的智力发育迟缓，有的却智力正常，甚至有禀赋超凡者。这背后的致病机理究竟是什么？最近，上海科学家与医生联手解开了谜团，论文在线发表在国际学术期刊《细胞报告》上。
      
       自闭症是一种在婴幼儿时期发病的神经发育性疾病，其核心症状为社交障碍和重复刻板行为。近年来，世界各国自闭症患病率逐年升高，引发社会各界广泛关注。
      
       尽管大部分自闭症患儿同时伴随智力发育迟滞，但是一部分患儿只具有自闭症核心症状，智力发育正常，被称为“高功能自闭症儿童”。目前，科学家对高功能自闭症是否存在核心症状所特有的遗传基因和神经环路缺乏研究。
      
       2017年，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心仇子龙研究团队，在一项针对超过700个自闭症核心家系的全外显子组二代测序项目中，发现一个发育商较高、不具有智力发育迟滞的自闭症患儿。该患儿仅在一个名为SENP1的基因上，携带了一个杂合新发突变，该突变导致患儿SENP1基因半倍剂量不足。“一般来说，人的基因在染色体上总是一对一对地存在，也就是说每个基因都有两份。”仇子龙解释，如果其中一个发生突变，结果就会使原本可实现的功能“打对折”，比如某种蛋白的产量减半，这就是“半倍剂量不足”。
      
       仇子龙介绍，他们与上海交通大学附属新华医院李斐团队、上海交通大学基础医学院程金科团队联手，不断深入，逐步揭开了高功能自闭症基因致病机理的“冰山一角”。
      
       研究团队结合多种动物行为学实验发现，SENP1杂合小鼠具有社交记忆障碍和重复刻板行为的自闭症核心症状，但不具有认知障碍和空间记忆障碍等症状。深入研究发现，SENP1杂合小鼠的大脑压后皮层特异性地出现了GABA能中间神经元数量增多、锥体神经元抑制性突触增多、但兴奋性突触减少等表型。
      
       仇子龙实验室助理研究员杨侃与青年画家邱永智共同创作了一幅国画，形象展示了这一深奥的机理：中国式扇形拱门很像压后皮层，苏式园林假山也与大脑相像，未开放的腊梅花苞则代表未成熟的树突棘，开放的梅花代表成熟的树突棘。当SENP1基因剂量不足时，就像这棵树干被劈开一半的腊梅，本该怒放的花朵大量停留在了花骨朵阶段。而且，当SENP1基因剂量不足时，大脑皮层变宽变厚，就像劈开一半的腊梅旁边变大的假山。同时，这些表型与社交记忆受损相关，就像画中正常小猫会相互打闹嬉戏，而SENP1基因剂量不足的小猫，无法与伙伴社交互动。
      
       利用病毒立体定位注射技术，研究团队结合动物行为学实验发现，在压后皮层脑区回补SENP1蛋白或FMRP蛋白，能有效改善SENP1杂合小鼠自闭症核心症状，这为自闭症药物研发提供了新方向。
      
       该研究首次报道了SENP1作为全新自闭症风险基因，在压后皮层脑区调控自闭症核心症状的分子机制，为深入理解哺乳动物社交行为的遗传基础提供了重要证据，为进一步干预和改善自闭症核心症状提供了全新思路。
      
       “随着自闭症核心家系的全外显子组二代测序项目接近尾声，一定会有更多重要的高功能自闭症风险基因浮出水面。”仇子龙表示，将来会有一系列发现来揭开高功能自闭症的神秘面纱。